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                                    华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例

                                    添加时间:2018/04/11 来源:未知 作者:admin
                                    本文提示瑞舒伐他汀钙与华法林联合使用可能会导致INR异常增高。今后在临床实践中, 如果发现这两种药物联用时应密切监测INR, 或者将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙, 以确保用药的安全性。   
                                    以下为本篇论文正文:
                                      关键词:华法林; 瑞舒伐他汀钙; 凝血功能异常; 药物不良事件;
                                      
                                      1临床资料
                                      
                                      患者, 女, 主因“发作性头晕2天”入院;颊哂2天前无明显诱因出现头晕, 表现为头部闷重感, 症状呈发作性, 体位改变时明显, 伴有恶心, 无呕吐无视物旋转及视物成双、无耳鸣及听力减退。既往史:二尖瓣置换术后12年, 长期口服华法林。INR在1.4--3.0之间波动。否认高血压、糖尿病史。初步诊断:1、良性位置性眩晕, 2、二尖瓣置换术后。
                                      
                                      入院化验提示:低密度脂蛋白 (LDL-C) 2.43mmol/L, 国际标准化比值 (INR) 2.11.予完善相关检查, 排除病因, 择日行手法复位。目前给予华法林钠片2.25mg, 口服, qd抗凝治疗。第2日颈动脉超声提示:双侧颈动脉内膜增厚伴双侧斑块形成。经综合评估后, 加用瑞舒伐他汀钙片10mg, 口服, qn降脂固斑。第4日行手法复位, 头晕较前明显改善。第6日复查INR为4.12, 无出血点、无血尿、未见黑便, 遂停用华法林。临床药师考虑INR异常增高可能与遗传因素或药源性因素相关, 建议治疗上增加华法林基因检测, 同时将瑞舒伐他汀钙片10mg qn调整为阿托伐他汀钙片20 mg qn, 医师采纳。连续复测INR指标 (第7、8日) 直至降为2.56, 第9日华法林基因检测回示:CYP2C9*1/*1 (1075 AA) 、VKORC1-1639GA基因型, 根据IWPC[1]公式计算出华法林使用剂量为3 mg qd, 遂启用华法林3 mg qd.第12日复测INR为2.34.患者出院后, 回访近2个月抗凝情况, INR波动在1.92--2.64之间, 抗凝治疗基本达标。
                                      
                                      2讨论
                                      
                                      本患者在住院期间出现INR异常增高, 首先排除疾病因素。因整个病程中未见该患者有影响华法林作用的常见疾病, 如甲状腺功能亢进、长期腹泻、发热等。其次, 曾考虑INR指标异常与遗传因素存在相关性, 但基因检测结果为:CYP2C9*1/*1 (1075 AA) 野生型、VKORC1-1639GA杂合突变型。CYP2C9*1/*1 (1075 AA) 野生型为华法林强代谢酶, 与CYP2C9*2和CYP2C9*3突变型相比, 野生型所需要华法林剂量分别提高17-19%[2]和33-37%[3].VKORC1-1639GA杂合突变型会使VKOR活性增强, 进而导致华法林抗凝减弱[4], 需增加剂量以提高抗凝作用。本患者在出现INR升高的情况下, 将华法林剂量由2.25mg增加为3mg后凝血指标未出现异常。说明INR升高与遗传因素关联性较小。故考虑药物性因素, 本患者既往行瓣膜置换术, 长期口服华法林, 入院时INR2.11, 与瑞舒伐他汀钙联合治疗4天出现INR4.12, 将瑞舒伐他汀钙片调整为阿托伐他汀后未出现INR异常增高现象, Naranjo评分[5]为8分, 关联性评价为很可能, 考虑华法林与瑞舒伐他汀联用导致INR异常增高。
                                      
                                      华法林由S型和R型异构体组成, S型主要通过CYP2C9酶代谢, 而R型主要通过CYP3A4酶代谢, 其中S型华法林是R型华法林抗凝作用的5倍。瑞舒伐他汀钙是亲水性的他汀药物, 作用强度高、时间长, 在心脑血管疾病中, 强化他汀降脂、稳定斑块等方面发挥着重要作用。10%经CYP2C9酶代谢, 90%以原形经粪便排泄。据相关文献报道[6-7], 华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用会使INR增高。文献指出[8], 开始给予瑞舒伐他汀钙剂量越大, INR增高越明显, 呈剂量依赖性。若长期服用, 无论给予10mg或40mg瑞舒伐他汀钙, 均使INR升到4以上。停用瑞舒伐他汀钙2-5天后, INR可恢复到原有范围内。
                                      
                                      华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用, 导致INR异常升高的确切机制目前尚不清楚。虽起主要抗凝作用的S型华法林与瑞舒伐他汀钙均经CYP2C9酶代谢, 但瑞舒伐他汀钙对CYP2C9酶仅产生10%抑制作用, 研究发现[8-10]:两者联合应用时, R型华法林AUC (0-t) 与S型华法林AUC (0-t) 几乎没有变化, 表明华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用导致INR异常与CYP无关。部分学者认为[8-9]:导致两者联用后出现INR异常增高原因为, 瑞舒伐他汀钙和华法林均具有蛋白结合率高的特点 (瑞舒伐他汀钙88%, 华法林99%) , 两者联合应用时, 瑞舒伐他汀钙会抑制华法林与蛋白结合, 导致血浆中游离的华法林浓度增加, 使抗凝作用增强, 甚至增加胃肠道出血的风险[10].
                                      
                                      在临床实践中, 瑞舒伐他汀钙与华法林联用现象较为普遍, 但两者联用后一旦出现INR异常增高应如何调整治疗方案。相关文献[11-12]指出:辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀均可增强华法林的抗凝作用, 但阿托伐他汀钙与华法林的相互作用较小。因此, 当华法林与他汀类降脂药物联合应用时, 建议尽量选择影响相对较小的阿托伐他汀钙。通过本文也发现, 在INR异常增高的情况下, 将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙, 未发现INR异常波动现象。也进一步说明该药物与华法林的相互作用较小, 这一治疗方案值得临床推荐。
                                      
                                      本文提示瑞舒伐他汀钙与华法林联合使用可能会导致INR异常增高。今后在临床实践中, 如果发现这两种药物联用时应密切监测INR, 或者将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙, 以确保用药的安全性。
                                      
                                      参考文献
                                      
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                                      [2]Sanderson S, Emery J, Higgins J.CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients:A Hu GEnet?systematic review and meta-analysis[J].Genet Med, 2005, 7 (2) :97-104.  
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